Miquel Marchena Angós defensa la seva tesi basada en un model matemàtic per simular cèl·lules amb fibril·lació auricular

El batec del cor es produeix gràcies a la sincronització de la contracció de les cèl·lules cardíaques. Una disregulació en aquest mecanisme pot produir episodis de contracció cardíaca anormals. L’origen d’aquestes anormalitats ve donat normalment a nivell subcel·lular, on el calci és l’ió més important que controla la contracció cel·lular. La regulació de la concentració de calci ve determinada pels receptors de rianodina (RyR), els canals de calci que connecten el citosol i el reticle sarcoplasmàtic. Els RyRs s’obren i es tanquen aleatòriament amb una probabilitat que depèn del calci. Els esdeveniments locals d’alliberació de calci es coneixen com sparks i son deguts a l’obertura d’un o més RyRs. Així doncs, és crucial tenir un coneixement profund tant de les característiques espai-temporals dels patrons de calci com del rol que juguen els RyRs per entendre la transició entre les cèl·lules sanes i les no sanes.

L’objectiu de la Tesis ha sigut comprendre els canvis que es produeixen a nivell subcel·lular que, en estadis avançats, indueixen la transició a la Fibril·lació Auricular (AF). Per tal de resoldre el problema, s’ha desenvolupat i validat un model matemàtic subcel·lular de cèl·lules auriculars que inclou les corrents electro-fisiològiques així com les estructures subcel·lulars fonamentals. L’alta resolució del model ha permès estudiar les característiques espai-temporals del calci tant en cèl·lules estimulades com en condicions d’equilibri. Les simulacions demostren la rellevància de l’agrupació de RyRs en clústers que, en distribucions heterogènies de RyRs, produeixen macro-sparks. Aquests macro-sparks poden produir contraccions ectòpiques en condicions patològiques. La incorporació de moduladors dels RyRs al model produeix una distribució espacial no-uniforme de sparks, tal i com s’ha observat en cèl·lules amb AF. En aquest sentit, la calsecuestrina (CSQ) és un dels buffers fonamentals que modifica la dinàmica del calci. L’absència de CSQ produeix un increment de la freqüència de sparks i, quan hi ha un excés de calci, també fomenta l’aparició d’oscil·lacions globals de calci. Finalment, també s’ha caracteritzat l’efecte de l’absència d’invaginacions de la membrana al citosol, donat que és un efecte observat en cèl·lules amb AF i insuficiència cardíaca. Amb tot, aquesta Tesis representa un avanç per entendre els mecanisme que produeixen AF amb un model computacional que, en el futur, pot ser utilitzar per complementar estudis in vitro o in vivo, ajudant així a trobar teràpies per aquest malaltia.